Quand le Coronavirus débouche sur la maladie d'Alzheimer

On peut considérer que la plupart des patients âgés souffrant de multi-pathologies et qui ont subi l’intubation et la longue réanimation, développeront rapidement une maladie d’Alzheimer.

Au fil des mois, les médecins des EHPAD relèvent chez les comorbides, les premiers atteints de la covid-19 (février 2020), un ensemble de signes constitutifs de la maladie d’Alzheimer :

Oubli des événements récents (visite des enfants la veille) ;
Difficulté à accomplir les tâches familières (écrire, faire la cuisine, boutonner sa veste) ;
Problème de langage (ne trouve pas le mot exact) ;
Désorientation dans le temps et l’espace ;
Jugement affaibli (ne peut plus prendre de décision) ;
Difficulté face aux notions abstraites (perd la notion des chiffres) ;
Objets égarés (mettre les clefs dans le frigo) ;
Changements d’humeur (passe du rire aux larmes ou à la colère) ;

Bien souvent au début, le caractère insidieux des troubles, leur banalité et le peu d’inquiétude de leur proche à leur sujet font que la maladie n’est découverte qu’après un ou deux ans d’évolution, lorsque ses manifestations retentissent clairement sur la vie quotidienne, c’est-à-dire lorsque la démence est constituée.

Quant aux patients atteints par le covid-19 qui ont été alerté par un seul signe, à savoir un trouble de l’odorat, ils se sentent rassuré dès lors que ce trouble régresse dans les 15 jours selon les experts. Toutefois cet unique symptôme peut être révélateur d’un avenir plus sombre. La perte d’odorat correspond à l’effondrement des 5 barrières dont la dernière est la barrière hémato-encéphalique. Dans ce cas il est conseillé de surveiller chez ces patients l’apparition des troubles relatifs à la maladie d’Alzheimer dans les prochaines années. Pour les plus jeunes atteints on risque de diagnostiquer, cette maladie neuro-dégénérative, 10 ou 20 ans plus tard.

Quand les signes de la maladie d’Alzheimer apparaissent

En ces temps de pandémie, des chercheurs viennent de montrer qu’en présence d’agitation ou confusion, peuvent être les premiers signes du Covid-19, en particulier chez les personnes âgées. M.B. âgé de 85 ans, s’est mis brutalement à être confus, à ne plus reconnaître ses proches… Son entourage craint un accident vasculaire cérébral, comme le médecin appelé en urgence. C’est à l’hôpital, lors d’un test systématique, que le diagnostic de Covid-19 est porté. Le scanner découvre alors une atteinte pulmonaire massive. Il y a déjà quelques mois, des chercheurs ont constaté que le coronavirus pouvait induire des troubles neurologiques. Des médecins allemands de l’hôpital de la Charité à Berlin ont découvert que le virus infectait le cerveau, sans doute en remontant le long des nerfs olfactifs. Ils ont publié leurs résultats dans la revue « Nature Neuroscience ». Les médecins pensaient jusqu’à présent que ces troubles étaient provoqués par une baisse de l’oxygène dans le cerveau.

Selon une étude publiée dans la revue « Neurology », une personne sur sept hospitalisées pour Covid-19 présenterait des troubles neurologiques ; face à une confusion, à des signes de pseudo-accident vasculaire cérébral, à une perte de la parole, à des altérations brutales de la marche, il faut en ces temps de pandémie toujours intégrer le test Covid-19 dans le bilan.

Rappelons que 80% de gens atteints par le coronavirus souffrent d’anosmie. C’est la perte du sens de l’odorat. Elle peut concerner toutes les odeurs ou quelques-unes d’entre elles. Parallèlement ces trente dernières années, la littérature a mis en évidence une atteinte olfactive précoce dans l’Alzheimer, qui se généralise sur l’ensemble du spectre olfactif au fur et à mesure de l’aggravation de la maladie. Ce n’est sans doute pas un hasard si au cours de l’évolution, les régions du cortex cérébral ayant conservé une association avec le système olfactif sont les régions phylogénétiquement anciennes comme l’hippocampe, l’amygdale et le système limbique du lobe temporal, dont on sait qu’ils jouent un rôle fondamental dans l’acquisition de la mémoire, l’apprentissage, les aspects émotionnels du comportement.

On sait que ces régions du cerveau limbique sont précisément celles qui sont touchées au cours de la maladie d’Alzheimer.

Les observations se multiplient à travers la planète

Des chercheurs chinois ont observé dès le début de l’épidémie que les troubles de la conscience étaient un signe de Covid-19. Aux Etats-Unis, le Centre de contrôle des maladies (CDC) précise dans la rubrique « symptômes du Covid » que l’apparition brutale d’état confusionnel même sans toux ni fièvre doit immédiatement évoquer la maladie. Ces troubles concernent, le plus souvent, des personnes âgées. Une personne sur trois atteintes de Covid- 19, présentent des perturbations neurologiques mineures telles que perte de l’odorat ou du goût, maux de tête, étourdissements, etc. Ces symptômes – certes légers et sans gravité – traduisent l’impact du virus sur le cerveau.

Pour comprendre ces troubles, les chercheurs allemands ont examiné au microscope électronique le cerveau de 33 patients (moyenne d’âge 72 ans) décédés du Covid-19. Ils ont observé des particules intactes de coronavirus à l’intérieur de la muqueuse olfactive. « Nos données suggèrent que le virus se déplace au travers des cellules nerveuses pour atteindre le cerveau, explique la docteure Radbruch, du département de neuropathologie de la Charité à Berlin. Il est probable, cependant que le virus soit également transporté dans les vaisseaux sanguins, car des traces du virus ont également été trouvées dans les parois des vaisseaux sanguins du cerveau ».

Peu à peu, les stratégies du virus sont dévoilées, ouvrant de nouvelles perspectives. C’est ainsi qu’on relève un ensemble de signes cliniques d’ordre neurologique : céphalée, anosmie, agueusie, dépression, tendance suicidaire, crises convulsives, accident vasculaire cérébral, troubles de la mémoire…

Toutefois aucun neurologue n’ose évoquer la maladie d’Alzheimer ! Et pourtant le cerveau et les 7 paires crâniennes sont atteints.

Les observations cliniques d’Hervé Vespignani, professeur honoraire de neurologie à l’université de Lorraine, vont également dans ce sens, avec la mise en évidence par électroencéphalogramme de lésions cérébrales chez des patients atteints du Covid-19. Ces lésions peuvent avoir des séquelles cognitives sur le long terme : difficultés d’attention et de concentration, troubles du sommeil, troubles de la mémoire immédiate, voire des phénomènes psychologiques.

Les atteintes neurologiques

L’un des premiers symptômes évocateurs de dommages neurologiques est la perte de l’odorat, régulièrement observée chez les malades déclarés. C’est ainsi que les soignants ont rapidement fait le lien entre Covid-19 et de nombreuses autres manifestations ; confusion, agitation, dépression, névralgies, AVC … De tels symptômes ont été constatés chez plus de 36 % d’une cohorte de 214 malades chinois, selon une étude publiée dans le « Journal of the American Medical Association ».

Aujourd’hui l’atteinte virale du cerveau et du système nerveux est confirmée. Il reste à démontrer l’évolution vers cette maladie neurodégénérative qu’on appelle Alzheimer.

La liste des bactéries pathogènes, virus, champignons et autres microbes retrouvés dans le cerveau des patients atteints de la maladie d’Alzheimer s’allonge continuellement.

Dans le cas d’Alzheimer, qui n’était pas considérée comme une maladie infectieuse, la découverte de pathogènes dans le cerveau constitue à la fois une surprise et une source d’inquiétude. La bactérie Porphyromonas gingivalis est apparue de façon répétée dans le cerveau de malades d’Alzheimer. D’autres bactéries à impact buccal ont également été retrouvées, notamment le Fusobacterium nucleatum, le Prevotella intermedia et les spirochètes dont fait partie la Borrelia burgdorferi, le Chlamydia pneumoniae (la bactérie responsable de la maladie de Lyme).

Cette évolution pathogène s’effectue avec l’effondrement des filtres destinés à nous protéger des antigènes.

Rupture de 3 barrières

1) La barrière immunitaire intestinale

Structurellement et fonctionnellement, le système nerveux intestinal (ou système nerveux entérique) et le cerveau se ressemblent. Ils utilisent les mêmes structures de neurones sensoriels et moteurs, les mêmes circuits de traitement de l’information, les mêmes neurotransmetteurs (acétylcholine, noradrénaline, dopamine et sérotonine).

L’intestin contient plus de 100 millions de neurones, sécrète au moins vingt neurotransmetteurs identiques à ceux que l’on trouve dans le cerveau ; il produit la majorité des cellules immunitaires de l’organisme et héberge 100000 milliards de bactéries.

L’association de ces deux phénomènes de dysbiose et d’inflammation intestinale favorise l’émission de certains médiateurs de l’inflammation (les interleukines 1, 2, 4, 6, 10, 12 et les TNF (Tumor Necrosis Factor).

Des chercheurs chinois ont étudié les modifications du microbiote chez les patients les plus atteints dont la plupart sont décédés. Le séquençage de leur microbiote a révélé une diminution significative des bifidobactéries et des lactobacilles, principales familles de bactéries symbiotiques, ainsi qu’une augmentation de bactéries opportunistes telles Corynebacterium ou Ruthenibacterium. La sévérité du manque d’oxygène sanguin était fortement corrélée aux taux élevés de cellules immunitaires et de marqueurs de l’inflammation. Le cercle vicieux entre l’hyper-inflammation et la dysbiose intestinale semble constituer un risque élevé de détresse respiratoire fatale.

En phase aigüe, l’ADN du virus dans le sang n’était plus détecté que pour 10 % des patients, mais il l’était encore chez 50 % d’entre eux dans les selles, ce qui suggère qu’elles pourraient être un mode de contamination plus généralisée (rôle du récepteur ACE2). Du reste, n’a-t-on pas retrouver des coronavirus dans les eaux sales de Paris !

Nous savons que le système immunitaire intestinal est déterminant pour situer la qualité de nos défenses immunitaire. Rappelons que le microbiote intestinal, pulmonaire, cérébral et hépatique sont interconnectés, même à distance.

2) Les cellules endothéliales vasculaires

L’endothélium vasculaire constitue une barrière cellulaire entre les tissus et le sang. C’est un facteur clé de la régulation de la tonicité et de la structure des vaisseaux. En réponse à différents stimuli, les cellules endothéliales sont capables de synthétiser des molécules régulatrices. Certaines conditions mécaniques ou physiologiques peuvent entraver cette fonction, et l’on parle alors de dysfonction endothéliale. Elle se caractérise par un défaut de la vasodilatation endothélium-dépendante, provoqué par une réduction de la disponibilité de facteurs vasodilatateurs, comme l’oxyde nitrique (NO), et d’une augmentation de l’activation endothéliale.

Les Caucasiens (la race blanche) sont le groupe ethnique où l’on observe la fréquence la plus élevée (30 %) du génotype homozygote de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (ACE). Cette enzyme produite par l’endothélium vasculaire est une enzyme clé du système hormonal rénine-angiotensine-aldostérone. Elle est aussi connue dans l’implication de la pathogénie de l’athérosclérose, des atteintes cardiovasculaires et d’un ensemble d’organes dont le cerveau.

Rien d’étonnant à cela puisque tous les organes sont interconnectés par l’intermédiaire d’une part du système nerveux central et périphérique et d’autre part du système cardiocirculatoire. C’est pourquoi la plupart des grands syndromes sont multifactoriels et appartiennent à une même communauté physiopathologique : on sait d’ailleurs depuis longtemps qu’il existe des liens extrêmement forts entre les maladies coronariennes, l’état infectieux et inflammatoire, le vieillissement et la maladie d’Alzheimer.

Le coronavirus se multiplie dans les poumons en s’attachant à un récepteur appelé « enzyme de conversion de l’angiotensine 2 » ou ACE2. Plusieurs substances augmentent le nombre de récepteurs ACE2 et pourraient ainsi faciliter l’entrée du virus : C’est clairement le cas de l’ibuprofène un anti-inflammatoire.

3) La barrière hémato-encéphalique (BHE)

Un seul organe échappe dans un premier temps à l’assaut des antigènes : c’est le système nerveux central, qui comprend le cerveau, la moelle épinière et le système nerveux périphérique. Le système nerveux est indispensable à la transmission de l’influx nerveux, et à ce titre est protégé par la barrière hémato-encéphalique.

La rupture progressive de la BHE sous l’assaut des antigènes (les agresseurs étrangers) est proportionnelle à la gravité du stress oxydant depuis l’atteinte des axones des nerfs périphériques puis des nerfs du système nerveux central, jusqu’à l’atteinte des corps neuronaux

L’élément essentiel de la barrière hémato-encéphalique est constitué par les cellules endothéliales avec leurs jonctions serrées auxquelles il faut ajouter les astrocytes. Les interactions entre cellules endothéliales et astrocytes sont plus étroites qu’entre tous les autres types de cellules.

Cette barrière est composée de deux types de cellules : les astrocytes situés autour des vaisseaux ; leur rôle est de protéger les neurones des substances étrangères susceptibles de pénétrer dans le cerveau ou la moelle épinière par le liquide céphalo rachidien, et donc par le sang ; et les cellules microgliales, dérivées embryologiquement des monocytes sanguins qui ont franchi la BHE ; elles possèdent donc, comme les monocytes, des propriétés de phagocytose et de mobilité.

Bien que les coronavirus soient des virus essentiellement respiratoires, plusieurs recherches font état de leur capacité à infecter aussi le système nerveux central et à provoquer des troubles neurologiques.

Le neurotropisme des coronavirus est connu, notamment pour la famille des béta-coronavirus à laquelle appartiennent les SARS-CoV et les MERS-CoV qui se propagent actuellement. Les neurones du système nerveux central sont souvent la cellule ciblée par le virus qui provoque leur dégénérescence.

C’est ainsi qu’il est utile de vérifier la présence de virus tel le coronavirus dans cette ultime barrière hémato-encéphalique, par le test Cyrex Array 20, pratiqué seulement aux États-Unis, au Canada, en Irlande et en Grande-Bretagne. On peut aussi évaluer la réponse aux protéines ayant traversé la BHE.

La voie olfactive

La structure qui concentre le plus d’ARN du SARS-CoV-2 est la muqueuse olfactive, qui est située sur le plafond au nasopharynx. Cette muqueuse forme une interface entre le nasopharynx et le bulbe olfactif de l’autre côté. Les neurones olfactifs déploient leurs dendrites dans la partie apicale de cette muqueuse, qui est organisée comme un épithélium pseudostratifié. Du côté basal de la muqueuse, ce sont les axones des neurones qui émergent ; ils sont directement connectés au bulbe olfactif dans le cerveau, à moins que le SARS-CoV-2 pourrait simplement traverser la muqueuse, fragilisée à la faveur de l’inflammation et envahir alors le bulbe olfactif.

Ces cellules s’accumulent dans les régions de mort ou d’altération neuronale que l’on observe notamment au cours de la maladie d’Alzheimer,

Comme au niveau de T épithélium intestinal, c’est l’accumulation de substances étrangères tout venant ou la présence d’un super-antigène qui induit une réaction d’hypersensibilité avec l’apparition de complexes immuns circulants (CIC), délétères pour la paroi vasculaire.

La rupture progressive de la BHE sous l’assaut des antigènes est proportionnelle à la gravité du stress oxydant depuis l’atteinte des axones des nerfs périphériques en passant par les axones des nerfs du système nerveux central, jusqu’à l’atteinte des corps neuronaux

À ce niveau, l’affinité de l’antigène pour tel ou tel récepteur (ou voie de neurotransmission) induit une atteinte préférentielle : des récepteurs nicotiniques corticaux (Alzheimer)

Facteurs influençant la rupture de la BHE

L’insuffisance hépatique parfois consécutive à une insuffisance cardiaque, respiratoire, intestinale et rénale générée par le récepteur ACE2.
L’hyperperméabilité intestinale : elle est également synonyme de vasoperméabilité qui est le marchepied vers la rupture de la BHE.
Un super-antigène viral : le coronavirus.

Le neurotropisme du SARS-CoV-2, responsable du Covid-19, parviendrait à effondrer la BHE.